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血脂速递丨依洛尤单抗可使超过90%的患者LDL-C降低

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他汀类药物和依折麦布在降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)幅度上的个体差异已经引发广泛关注[1-3]。FOURIER研究中，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin 9型(PCSK9)单克隆抗体依洛尤单抗在接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的患者中进一步显著降低LDL-C水平和心血管事件风险[4]，但类似的担忧即依洛尤单抗在降低LDL-C幅度上是否同样存在个体差异的问题也浮出水面。美国布莱根妇女医院Arman Qamar博士等利用FOURIER研究数据解答了这一疑问，依洛尤单抗使超过90%的患者LDL-C降低≥50%，超过99%的患者LDL-C降低≥30%，证实依洛尤单抗对几乎所有患者可以提供一致且可信赖的强效LDL-C水平降低，无需担心应答的个体差异[5]。

利用FOURIER研究数据探寻依洛尤单抗降低LDL-C水平的个体差异

研究者检测了FOURIER研究中第4周和第1年期间依洛尤单抗组(优化他汀治疗+依洛尤单抗)和安慰剂组(优化他汀治疗+安慰剂)LDL-C相对基线百分比降低的个体差异。主要分析排除随机化前LDL-C水平基线变异高的患者，以及依洛尤单抗组和安慰剂组未接受研究药物、背景降脂治疗有变化或第4周LDL-C水平数据缺如的患者。共有21,768例患者纳入本次分析，依洛尤单抗组和安慰剂组患者基线特征相当。

主要结果:依洛尤单抗使90.5%的患者LDL-C降低≥50%，99.8%的患者LDL-C降低≥30%

依洛尤单抗组第4周时LDL-C水平相对基线的中位百分比降低为66%(从90 mg/dl降至31 mg/dl，图1)。在10,902例依洛尤单抗组患者中，10,700例(98.1%)LDL-C水平降低，10,124例(92.9%)LDL-C降低≥30%，8744例(80.2%)LDL-C降低≥50%。在2158例(19.8%)第4周LDL-C降低未达到≥50%的患者中，2125例(98.5%)在第1年内检测了LDL-C水平，其中1581例(74.4%)LDL-C降低≥50%。因此，依洛尤单抗组治疗第1年期间，10,325/10,902(94.7%)的患者LDL-C水平降低≥50%，97.9% LDL-C水平降低≥30%，99.5% LDL-C水平降低。

图1.依洛尤单抗组第4周时的LDL-C百分比改变分布瀑布图

安慰剂组第4周LDL-C水平相对基线的中位改变是4%(从90 mg/dl到87 mg/dl，图2)。尽管已经排除了背景降脂药物应用变化的患者，仍有4.9%的患者显示出LDL-C水平升高≥25%，9.1%的患者LDL-C水平降低≥25%。

图2. 安慰剂组第4周时LDL-C的百分比改变分布瀑布图

在安慰剂校正的分析中，第4周依洛尤单抗组LDL-C水平相对基线的中位百分比降低为61%(图3)。校正安慰剂组LDL-C变化后，依洛尤单抗使90.5%(9839/)的患者LDL-C降低≥50%，99.8%(10,846/10,866)的患者LDL-C降低≥30%。这种LDL-C水平降低模式在各主要亚组中一致存在。包括3524例LDL-C水平基线高变异性患者的敏感性分析也一致证实了相似的结果，依洛尤单抗治疗使LDL-C中位百分比降低60%，99.8%(12,601/12,627)的患者LDL-C降低≥30%。

图3. 第4周安慰剂校正后依洛尤单抗LDL-C相对基线的百分比降低分布瀑布图

小结:依洛尤单抗可使几乎所有患者实现LDL-C水平强效降低，实验室检测很大程度上并无必要

对PCSK9抑制剂降低LDL-C水平应答个体差异大的担忧源于人源但非全人源PCSK9单克隆抗体bococizumab的临床试验。SPIRE研究瀑布图显示，即使在未检出抗药抗体的患者中，bococizumab降低LDL-C水平的个体差异巨大[6]。另外，迄今为止，尽管罕见，但alirocumab已有报道观察到中和抗药抗体[7]，而全人源PCSK9单克隆抗体依洛尤单抗无论在FOURIER、OSLER和OSLER-2研究中均未观察到中和抗药抗体[4,8]。

既往已经观察到他汀降低LDL-C的个体差异，这些差异可归因于人口统计学、表型和遗传因素。研究显示，在接受高强度他汀类药物的患者中，仅约45%的患者可以达到LDL-C降低≥50%[2,9]。而FOURIER研究的二次分析显示，几乎所有接受依洛尤单抗治疗的患者都可以达到LDL-C降低≥50%[5]。很多医疗费用支付方曾认为需要进行实验室检测来证明PCSK9抑制剂可以最大程度降低LDL-C水平，上述研究结果提示，这种检测在很大程度上并无必要，临床医生和医疗费用支付方可以确信PCSK9抑制剂依洛尤单抗可以使几乎所有患者实现LDL-C水平的强效降低。

文章来源：《中国慢性病预防与控制》网址: http://www.zgmxbyfykz.cn/zonghexinwen/2020/1103/343.html